孔明知事勢已不可逆轉，不由微嘆口氣，不再作聲。
劉備於是下令孔明以丞相身份，留守兩川，以保太子劉禪，令驃騎將軍馬超，及其弟馬岱，聯同鎮北將軍魏延鎮守漢中，防禦曹魏。令虎威將軍趙子龍為後備軍，並負責督運糧草。令黃權、馬良為帥帳參謀，黃忠為前部先鋒，馮習、張南、張翼等蜀將，調兵十萬，從巴郡出川，直插荊州。加上從閬中出擊的張飛軍，劉備攻打東吳的兵力便達十五萬，佔了蜀國的總兵力一半。
不料張飛率軍與劉備大軍在四川江州會合之後，卻因鞭打兵士，被叛兵趁他熟睡，將張飛刺死。叛兵逃入荊州，投降東吳。
張飛的死，對劉備又是一大打擊，他對東吳孫權，已恨之入骨，此時便算天皇老子，也阻止不了劉備向東吳用兵了。
劉備下令黃忠的先鋒大軍，出蜀川巴郡，直搗東吳的巫山，以及位於湖北的稱歸。
東吳方面，孫權深知劉備必來複仇，因此一方面派人向劉備求和，以便重歸於好。另一面又向曹丕遞表稱臣，討好曹魏，以免曹魏從北面向東吳進擊，兩面受敵。
在軍事方面也做好作戰部署。孫權在危急之際，毅然任命被軍中視為儒弱之將的陸遜為前線統帥。陸遜派大將潘璋鎮守稱歸，陸遜防守巫山，李異防守湖北巴東的巴山，劉阿防守位於湖北的興山，宋謙則率水軍防守湖北的枝江，而孫權的侄兒——孫醒則率萬人防守湖北宜都的夷道，而陸遜則親自坐鎮夷陵，指揮前線大軍，準備迎戰劉備的攻吳蜀軍。
而在荊州南面，孫權親自坐鎮武昌，以便統一支援各路兵馬。南郡由朱然、韓當鎮守，徐盛防守當陽，諸葛瑾（孔明兄長）防守公安，淩統防守孱陵（湖北公安西南），東吳合計調集了近十五萬兵力，用於抵禦蜀軍。
吳、蜀荊州又一場大戰，已如箭在弦上，勢將爆發！
西元二二一年七月，蜀昭烈帝劉備統率復仇大軍，在荊州的北面，向東吳發起猛烈進攻。黃忠、黃權所率的先頭部隊，擊敗防守巫縣的東吳軍，又迅速攻佔稱歸。
陸遜下令大軍撤退，一直向東退了五六百里，到了湖北宜都的夷道、虎亭（湖北宜都東面），陸遜才下令大軍屯駐待令，全力防禦蜀國的進攻。
不久，蜀將吳班、陳式率水軍攻佔夷陵，陸遜就連他的鎮守大營也放棄了。
劉備率領的中軍，亦已進抵稱歸，此時，蜀軍已深入東吳國土二百里。
此時，劉備已接孔明派人送來的急報，說東吳向曹丕稱臣，曹軍有可能從北面進攻蜀軍；又力主劉備不宜輕率冒進，先穩固已攻佔的陳地，再徐圖東進。
劉備卻已殺紅了眼，他接孔明急報，並不以為然，卻置之不理。後得黃權苦勸，切勿大意，須防範曹軍從北面的進攻，劉備才勉強令黃權率江北一萬兵力，作防禦魏軍進攻的部署。
劉備自己則堅決率十萬大軍，從長江南岸翻山越嶺向東推進，直搗東吳的腹地。
沿途吳軍的抵抗竟十分微弱，因此劉備的大軍，很快便進抵虎亭，前鋒甚至插入夷道，將孫權的侄兒孫醒所率的一萬吳軍包圍了。
陸遜所率的東吳主力，此時已屯駐於虎亭的北面，正尋找與蜀軍主力決戰的時機。
但蜀軍前鋒包圍孫醒部隊，卻在陸遜軍中引發戰與守的激烈爭辯。吳軍的大將徐盛、韓當、潘璋、宋廉等認為，孫醒是孫權之侄，若有閃失，則有損吳軍的軍心，於孫權面上也不好看，因此主張出兵迎戰。
陸遜卻斷然說道：「孫將軍深受將士愛戴，夷城牢固糧足，必可堅守，以消耗蜀軍的戰力，以利我軍尋機與蜀軍決戰。此乃我不救孫將軍，而孫將軍之危，必解的上策呀。」
徐盛、韓當等將，自恃是東吳的宿將，各自矜持，心懷不滿，譁然而起，斥陸遜儒弱無能，不肯聽從陸遜的軍令。
陸遜見狀，即按劍而立，厲聲道：「劉備天下知名，連曹操亦畏懼於他，現已攻入吳國國境，是一大強敵！怎可輕率冒進。諸將共受國家恩澤，須此相和睦，協同殺敵，以報答國家，若不聽號令，各行其是，豈是取勝之道？我雖乃一介寒儒，卻受命於主上，主上既令諸位屈就於我，乃因我有所長。
尚可稱職，能忍辱負重。望諸位各司其職，軍無戲言，令出如山。」
眾將聽陸遜義正辭嚴，不敢再議出戰。但內心卻均憂慮戰局的安危，抱怨孫權用人不當，對陸遜這位儒弱又驕橫的大都督，敢怒而不敢言。
就在此時，有前哨來報，說蜀將吳班數千人立營於平地，向吳軍挑戰。諸將趁機又向陸遜請戰，力爭進擊蜀軍山下之兵。
陸遜卻仍堅決拒絕出戰，他向諸將解釋道：「劉備舉大軍東進，銳氣正盛。且蜀軍高踞山腰，佔扼險要，難於一舉攻破，即便攻破，亦難獲全勝給蜀軍以喘息反撲之機，若出擊失利，更影響戰局，便非小挫了！目下我軍宜鼓勵將士，多出謀劃策，以待形勢的變化。而此地並非平原曠野，不必擔心蜀軍大舉進攻的風險。蜀軍沿山地展開，行走于山路崎嶇，必易於疲累。抓住蜀軍的弱點，便可以一舉將其殲滅。」
劉備的蜀軍方面，以一部兵力圍攻夷道的孫醒軍，大部兵力從巫峽建平（巫山縣）到夷陵分佈，紮下百里長的營寨，首尾相連，以便易於救。而且紮營之地多是山腰、山地。劉備以為，據軍於高處，便可以高屋建瓴之勢，攻可勢如破竹，守可穩如磐石。
劉備故意對夷道的孫醒軍攻而不破，引誘東吳軍前來救授，蜀軍便可一舉將東吳的援軍殲滅。
但陸遜並不上當，並不因孫醒是孫權之侄而打亂部署戰略，堅持防禦，尋找戰機。
就這樣，蜀軍與吳軍僵持住了。
孔明留守蜀川，他的心卻一直追蹤著劉備的動靜。他派出探子，前去劉備營中探視。探子回報，將劉備的紮營情況呈報孔明，並大讚劉備首尾連營百里，極有氣勢，固若盤石。
不料孔明一聽，即頓足道：「向主公獻此百里連營計者，當斬毋赦。」
探子忙道：「連營之法，乃主上親自下令，並無人獻議。」
孔明一聽，不由長嘆一聲道：「主公素來對我言聽計從，不料於此關鍵時刻，卻犯了獨斷輕率的大錯！此乃主公之本命劫數，決非人謀所可能挽回的。」
探子道：「百里連營為甚大錯？」
孔明道：「目下已近深秋天氣，風乾物燥，主公紮營于山地，山地必多樹木，且風向上升，更連營百里。若東吳用火之攻之計，軍營起火，百里之營皆無一幸兔………哎，此乃天降奇禍於蜀川……」探子大驚道「主上遠在千里之外，如何向主示警呢？」
孔明無奈的道：「我親書一函，你速帶往虎亭，親交主上……看看能否避過這一場奇禍吧。」
孔明說罷，即疾書一函，交給探子，令他不分日夜，飛赴虎亭，呈交劉備，探子深知事勢危急，也不敢怠慢，不顧疲睏，即刻飛馳趕往虎亭。
三天後，孔明派出的探子，終於趕抵劉的師營。探子將孔明的密函呈交劉備，就立刻倒地不起，昏迷過去，他顯然已筋疲力竭了。
此時馬良等參謀，聞孔明有密函送至，立刻趕來帥營。
只見劉備正閱視孔明的密函，神色猶豫不定，馬良忙詢內情。劉備默然不語，似在思忖，好一會，才不以為然的說：「丞相多慮了！東吳以陸遜為師，他兵少而分散扼守峽中數地，怎有能力向朕出擊？」
不料就在此時，東吳軍主帥陸遜，卻正在密謀向蜀軍作大舉反擊。對陸遜這一決策，東吳諸將亦十分困惑。因東吳軍兵力依然少而分散，劉備的蜀軍卻居高臨下，佔據險要，易守難攻，如何反擊。
陸遜卻斷然說道：「蜀軍攻吳，起初士氣正盛，我軍不可與之硬拼。但目下蜀軍屯駐已久，山地崎嶇，蜀軍必已十分疲睏，鬥志亦已消沉，難作出擊矣，敵進我退，敵守我擾，敵疲我攻，反擊蜀軍，此其時矣。」
果然陸遜又制定了火攻之汁，他故意向蜀軍作小規模的進攻，卻一觸即退，令劉備更自信吳軍已無反擊之力。
然後陸遜即指揮精兵，潛入蜀軍在山地的營寨，引燃火種。此時正值秋高物燥，山草樹木一燃即著，火頭一起，根本無法撲滅。蜀軍一營起火，百營焚燒，先就亂作一團。
陸遜趁機發起猛烈的進攻，迅速攻破蜀軍的數十座營寨，蜀軍已被大火燒得焦頭爛額，又被吳軍猛烈攻擊，更感驚惶，士無鬥志，立刻土崩瓦解，死傷無數，蜀軍十多萬大軍，幾乎全軍覆沒。